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È stato ipotizzato che in contesti ad alta trasmissione, il controllo della malaria nella prima infanzia (<5 anni) possa ritardare l’acquisizione dell’immunità funzionale e spostare la mortalità infantile dai più piccoli agli più anziani.
Abbiamo utilizzato i dati di uno studio di coorte prospettico di 22 anni nelle zone rurali della Tanzania meridionale per stimare l'associazione tra l'uso precoce di reti trattate e la sopravvivenza fino all'età adulta. Tutti i bambini nati nell'area di studio tra il 1 gennaio 1998 e il 30 agosto 2000 sono stati invitati a partecipare a lo studio longitudinale dal 1998 al 2003. I risultati della sopravvivenza degli adulti sono stati convalidati nel 2019 mediante sensibilizzazione della comunità e chiamate tramite cellulare. Abbiamo utilizzato i modelli dei rischi proporzionali di Cox per stimare l'associazione tra l'uso nella prima infanzia di reti trattate e la sopravvivenza in età adulta, aggiustata per potenziali fattori confondenti.
Sono stati arruolati un totale di 6706 bambini. Nel 2019, abbiamo verificato le informazioni sullo stato vitale di 5983 partecipanti (89%). Secondo i rapporti delle prime visite di sensibilizzazione della comunità, circa un quarto dei bambini non ha mai dormito sotto una rete trattata, la metà ha dormito sotto una rete trattata. rete ad un certo punto, e il restante quarto dormiva sempre sotto una rete trattata.Dormi sottotrattatozanzariereL'hazard ratio riportato per la morte è stato pari a 0,57 (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 0,45 a 0,72). Meno della metà delle visite. L'hazard ratio corrispondente tra l'età di 5 anni e l'età adulta è stato pari a 0,93 (IC al 95%, da 0,58 a 1,49).
In questo studio a lungo termine sul controllo precoce della malaria in ambienti ad alta trasmissione, i benefici in termini di sopravvivenza derivanti dall’uso precoce di reti trattate sono persistiti fino all’età adulta. (Finanziato dalla cattedra Eckenstein-Geigy e altri).
La malaria rimane la principale causa di malattie e morte a livello globale.1 Dei 409.000 decessi per malaria nel 2019, oltre il 90% si è verificato nell'Africa sub-sahariana e due terzi dei decessi si sono verificati in bambini di età inferiore ai cinque anni.1 le zanzariere trattate sono state la spina dorsale del controllo della malaria sin dalla Dichiarazione di Abuja del 20002. Una serie di studi randomizzati condotti negli anni '90 hanno dimostrato che le zanzariere trattate hanno avuto un sostanziale beneficio in termini di sopravvivenza per i bambini sotto i 5 anni di età.3 Principalmente a causa distribuzione su scala, 2019.1 Il 46% delle popolazioni a rischio di malaria nell’Africa sub-sahariana dorme con zanzariere trattate
Poiché negli anni '90 sono emerse prove del beneficio in termini di sopravvivenza delle zanzariere trattate per i bambini piccoli, si ipotizza che gli effetti a lungo termine delle zanzariere trattate sulla sopravvivenza in ambienti ad alta trasmissione saranno inferiori agli effetti a breve termine e potrebbero addirittura essere inferiori. negativo, a causa del guadagno netto derivante dall’acquisizione dell’immunità funzionale.relativi ritardi.4-9 Tuttavia, le prove pubblicate su questo tema sono limitate a tre studi condotti in Burkina Faso, Ghana,11 con un follow-up non superiore a 7,5 anni e Kenya.12 Nessuna di queste pubblicazioni ha mostrato prove di un cambiamento mortalità dalla giovane alla vecchiaia come risultato del controllo della malaria nella prima infanzia. Qui riportiamo i dati di uno studio di coorte prospettico di 22 anni nelle zone rurali della Tanzania meridionale per stimare l’associazione tra l’uso nella prima infanzia di zanzariere trattate e la sopravvivenza in età adulta.
In questo studio prospettico di coorte, abbiamo seguito i bambini dalla prima infanzia fino all'età adulta. Lo studio è stato approvato dai pertinenti comitati di revisione etica in Tanzania, Svizzera e Regno Unito. I genitori o i tutori dei bambini piccoli hanno dato il consenso verbale ai dati raccolti tra il 1998 e il 2003. .Nel 2019, abbiamo ottenuto il consenso scritto dai partecipanti intervistati di persona e il consenso verbale dai partecipanti intervistati telefonicamente. Il primo e l'ultimo autore garantiscono la completezza e l'accuratezza dei dati.
Questo studio è stato condotto presso il sito di sorveglianza sanitaria e demografica di Ifakara (HDSS) nelle regioni di Kilombero e Ulanga in Tanzania.13 L'area di studio inizialmente era costituita da 18 villaggi, successivamente divisi in 25 (Fig. S1 nell'Appendice Supplementare, disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org). Tutti i bambini nati da residenti HDSS tra il 1 gennaio 1998 e il 30 agosto 2000 hanno partecipato allo studio di coorte longitudinale durante le visite a domicilio ogni 4 mesi tra maggio 1998 e aprile 2003. Dal 1998 al 2003, i partecipanti hanno ricevuto visite HDSS ogni 4 mesi (Fig. S2). Dal 2004 al 2015, lo stato di sopravvivenza dei partecipanti noti per vivere nell'area è stato registrato durante le visite HDSS di routine. Nel 2019, abbiamo condotto sondaggi di follow-up attraverso la sensibilizzazione della comunità e i telefoni cellulari, verificando lo stato di sopravvivenza di tutti i partecipanti, indipendentemente dal luogo di residenza e dai registri HDSS. Il sondaggio si basa sulle informazioni familiari fornite al momento dell'iscrizione. Abbiamo creato un elenco di ricerca per ciascun villaggio HDSS, mostrando il nome e il cognome di tutti gli ex membri della famiglia di ciascun partecipante, insieme alla data di nascita e al leader della comunità responsabile della famiglia al momento della registrazione. Negli incontri con i leader della comunità locale, l'elenco è stato rivisto e sono stati identificati altri membri della comunità per facilitare il monitoraggio.
Con il sostegno della Direzione Svizzera per lo Sviluppo e la Cooperazione e del Governo della Repubblica Unita di Tanzania, nel 1995 è stato istituito nell’area di studio un programma per condurre ricerche sulle zanzariere trattate.14 Nel 1997, un programma di marketing sociale mirato a distribuire, promuovere e recuperando parte del costo delle reti, ha introdotto il trattamento con reti.15 Uno studio caso-controllo ha dimostrato che le reti trattate erano associate a un aumento del 27% della sopravvivenza nei bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni (intervallo di confidenza [CI] al 95%, da 3 a 45).15
L'outcome primario era la sopravvivenza verificata durante le visite domiciliari. Per i partecipanti deceduti, l'età e l'anno di morte sono stati ottenuti dai genitori o da altri membri della famiglia. La principale variabile di esposizione era l'uso di zanzariere tra la nascita e i 5 anni di età ("net nei primi anni”). Abbiamo analizzato la disponibilità della rete a livello di utilizzo individuale e comunitario. Per l’uso personale delle zanzariere, durante ogni visita domiciliare tra il 1998 e il 2003, alla madre o alla tutrice del bambino è stato chiesto se la madre o la tutrice del bambino avesse dormito sotto la rete la notte precedente e, in caso affermativo, se e quando la rete era trattata con insetticida. - Manipolazione o lavaggio. Abbiamo riepilogato l'esposizione di ciascun bambino nei primi anni dell'anno alle reti trattate come percentuale di visite in cui è stato riferito che i bambini dormivano sotto le reti trattate Per quanto riguarda la proprietà delle reti di trattamento a livello di villaggio, abbiamo combinato tutti i dati relativi alle famiglie raccolti dal 1998 al 2003 per calcolare la percentuale di famiglie in ciascun villaggio che possedeva almeno una rete di trattamento per anno.
I dati sulla parassitemia della malaria sono stati raccolti nel 2000 come parte di un programma di sorveglianza completo per la terapia di combinazione antimalarica. Il 16 maggio, in un campione rappresentativo di famiglie HDSS, la parassitemia è stata misurata mediante microscopia a film spesso in tutti i membri della famiglia di età pari o superiore a 6 mesi fino al luglio 2000. , 2001, 2002, 2004, 2005 Anno e 2006.16
Per massimizzare la qualità dei dati e la completezza del follow-up nel 2019, abbiamo reclutato e formato un team di intervistatori esperti che avevano già una vasta conoscenza locale. Per alcune famiglie, le informazioni sulla formazione degli operatori sanitari, sul reddito familiare e sul tempo trascorso presso la struttura medica non erano disponibili. È stata utilizzata l'imputazione multipla utilizzando equazioni a catena per tenere conto dei dati di covariata mancanti nel nostro risultato primario. Tutte le variabili elencate nella Tabella 1 sono state utilizzate come predittori per queste imputazioni. È stato eseguito un ulteriore caso di studio completo per garantire che i risultati non fossero sensibili all'imputazione metodo scelto.
Le statistiche descrittive iniziali includevano la media delle visite di follow-up e della mortalità per sesso, anno di nascita, istruzione del caregiver e categoria di reddito familiare. La mortalità è stimata come decessi per 1.000 persone-anno.
Forniamo dati su come la copertura della rete è cambiata nel tempo. Per illustrare la relazione tra la proprietà familiare di zanzariere trattate a livello di villaggio e la trasmissione locale della malaria, abbiamo creato un grafico a dispersione della copertura di zanzariere trattate a livello di villaggio e della prevalenza di malattie parassitarie a livello di villaggio nel 2000.
Per stimare l'associazione tra uso della rete e sopravvivenza a lungo termine, abbiamo prima stimato le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier standard non aggiustate confrontando i bambini che riferivano di dormire sotto la rete trattata durante almeno il 50% delle prime visite con quegli esiti di sopravvivenza. Secondo quanto riferito, i bambini dormivano sotto la rete trattata zanzariere in meno del 50% delle prime visite. Il limite del 50% è stato scelto per corrispondere alla semplice definizione "la maggior parte delle volte". Per garantire che i risultati non fossero influenzati da questo troncamento arbitrario, abbiamo anche stimato lo standard Kaplan-Meier non corretto curve di sopravvivenza che confrontano i bambini che hanno sempre riferito di aver dormito sotto la rete trattata con quelli che non hanno mai riferito di aver dormito sotto la rete trattata Esiti di sopravvivenza dei bambini sotto la rete.Abbiamo stimato le curve di Kaplan-Meier non aggiustate per questi contrasti dopo l'intero periodo (da 0 a 20 anni) e la prima infanzia (da 5 a 20 anni). Tutte le analisi di sopravvivenza sono state limitate al tempo tra la prima intervista e l'ultima intervista dell'indagine, che ha comportato il troncamento a sinistra e la censura a destra.
Abbiamo utilizzato i modelli dei rischi proporzionali di Cox per stimare tre principali contrasti di interesse, condizionati da fattori confondenti osservabili: in primo luogo, l'associazione tra la sopravvivenza e la percentuale di visite in cui i bambini avrebbero dormito sotto reti trattate;in secondo luogo, le differenze nella sopravvivenza tra i bambini che hanno utilizzato reti trattate in più della metà delle loro visite e quelli che hanno utilizzato reti trattate in meno della metà delle loro visite;in terzo luogo, le differenze nella sopravvivenza tra i bambini hanno sempre riferito di aver dormito nelle prime visite sotto le zanzariere trattate, i bambini non hanno mai riferito di aver dormito sotto le reti trattate durante queste visite. Per la prima associazione, la percentuale delle visite è analizzata come termine lineare. Un'analisi residua martingala è stata eseguita per confermare l'adeguatezza di questa ipotesi di linearità. L'analisi dei residui di Schoenfeld17 è stata utilizzata per testare l'ipotesi dei rischi proporzionali. Per tenere conto del confondimento, tutte le stime multivariate per i primi tre confronti sono state aggiustate per la categoria di reddito familiare, il tempo impiegato per raggiungere la struttura medica più vicina, il tempo trascorso dal caregiver categoria di istruzione, sesso ed età del bambino. Data di nascita. Tutti i modelli multivariati includevano anche 25 intercettazioni specifiche per villaggio, che ci hanno permesso di escludere differenze sistematiche in fattori non osservati a livello di villaggio come potenziali confondenti. Per garantire la robustezza dei risultati presentati rispetto al modello empirico scelto, abbiamo anche stimato due contrasti binari utilizzando kernel, calibri e algoritmi di corrispondenza esatta.
Dato che l’uso precoce delle reti trattate potrebbe essere spiegato da caratteristiche non osservate della famiglia o del caregiver, come la conoscenza della salute o la capacità di un individuo di accedere ai servizi medici, abbiamo anche stimato un modello a livello di villaggio come quarto contrasto. Per questo confronto, abbiamo utilizzato il modello a livello di villaggio. livello di proprietà media familiare delle reti trattate (input come termine lineare) nei primi 3 anni in cui i bambini sono stati osservati come variabile di esposizione primaria. L'esposizione a livello di villaggio ha il vantaggio di essere meno dipendente dalle covariate a livello individuale o familiare e dovrebbe quindi essere meno influenzato dal confondimento. Concettualmente, l’aumento della copertura a livello di villaggio dovrebbe avere un effetto protettivo maggiore rispetto all’aumento della copertura individuale a causa dei maggiori effetti sulle popolazioni di zanzare e sulla trasmissione della malaria.18
Per tenere conto del trattamento netto a livello di villaggio e delle correlazioni a livello di villaggio più in generale, gli errori standard sono stati calcolati utilizzando lo stimatore della varianza robusto per cluster di Huber. I risultati sono riportati come stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%. Le ampiezze degli intervalli di confidenza non sono aggiustato per molteplicità, quindi gli intervalli non dovrebbero essere usati per dedurre associazioni stabilite. La nostra analisi primaria non era prespecificata;pertanto, non sono stati riportati valori P. L'analisi statistica è stata eseguita utilizzando il software Stata SE (StataCorp) versione 16.0.19
Dal maggio 1998 all'aprile 2003, sono stati inclusi nella coorte un totale di 6706 partecipanti nati tra il 1 gennaio 1998 e il 30 agosto 2000 (Figura 1). L'età di iscrizione variava da 3 a 47 mesi, con una media di 12 mesi. Tra Nel maggio 1998 e nell'aprile 2003 sono morti 424 partecipanti. Nel 2019, abbiamo verificato lo stato vitale di 5.983 partecipanti (89% delle iscrizioni). Un totale di 180 partecipanti sono morti tra maggio 2003 e dicembre 2019, con un conseguente tasso di mortalità complessivo di 6,3 morti ogni 1000 persone-anno.
Come mostrato nella Tabella 1, il campione era equilibrato in termini di genere;in media, i bambini sono stati iscritti poco prima di compiere un anno e seguiti per 16 anni. La maggior parte degli operatori sanitari ha completato l'istruzione primaria e la maggior parte delle famiglie ha accesso all'acqua del rubinetto o del pozzo. La tabella S1 fornisce maggiori informazioni sulla rappresentatività del campione di studio. Il numero di decessi osservato per 1.000 anni-persona è stato il più basso tra i bambini con operatori sanitari altamente istruiti (4,4 per 1.000 anni-persona) e il più alto tra i bambini che si trovavano a più di 3 ore di distanza da una struttura medica (9,2 per 1.000 anni-persona) e tra famiglie prive di informazioni sull’istruzione (8,4 per 1.000 anni-persona) o sul reddito (19,5 per 1.000 anni-persona).
La tabella 2 riassume le principali variabili di esposizione. Circa un quarto dei partecipanti allo studio, secondo quanto riferito, non ha mai dormito sotto una rete trattata, un altro quarto ha riferito di aver dormito sotto una rete trattata ad ogni prima visita, e la restante metà ha dormito sotto alcune ma non tutte. zanzariere al momento della visita. La percentuale di bambini che hanno sempre dormito sotto zanzariere trattate è aumentata dal 21% dei bambini nati nel 1998 al 31% dei bambini nati nel 2000.
La tabella S2 fornisce maggiori dettagli sulle tendenze generali nell'utilizzo della rete dal 1998 al 2003. Sebbene sia stato riferito che il 34% dei bambini dormiva sotto le zanzariere trattate la notte prima nel 1998, nel 2003 tale numero era aumentato al 77%. La tabella S3 mostra frequenza d'uso della rete trattata nei primi anni di vita. La Figura S4 mostra l'elevata variabilità della proprietà, con meno del 25% delle famiglie che avevano trattato le reti nel villaggio di Iragua nel 1998, mentre nei villaggi di Igota, Kivukoni e Lupiro, più del 50% delle famiglie aveva reti trattate nello stesso anno.
Vengono mostrate le curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier non aggiustate. I pannelli A e C confrontano le traiettorie di sopravvivenza (non aggiustate) dei bambini che hanno riferito di aver usato reti trattate per almeno la metà del numero di visite con quelle di quelli che le hanno usate meno frequentemente. I pannelli B e D confrontano i bambini che non hanno mai usato reti trattate per almeno la metà del numero di visite. hanno riferito di dormire sotto reti trattate (23% del campione) insieme a coloro che hanno sempre riferito di dormire sotto reti trattate (25% del campione).traccia modificata). Il riquadro mostra gli stessi dati su un asse y ingrandito.
Figura 2 Confronto delle traiettorie di sopravvivenza dei partecipanti all'età adulta sulla base dell'uso precoce delle reti trattate, comprese le stime di sopravvivenza per l'intero periodo (Figure 2A e 2B) e le curve di sopravvivenza condizionate alla sopravvivenza fino a 5 anni di età (Figure 2C e 2D). durante il periodo di studio sono stati registrati un totale di 604 decessi;485 (80%) si sono verificati nei primi 5 anni di vita. Il rischio di mortalità ha raggiunto il picco nel primo anno di vita, è diminuito rapidamente fino all'età di 5 anni, quindi è rimasto relativamente basso, ma è aumentato leggermente intorno ai 15 anni (Fig. S6). l'1% dei partecipanti che hanno utilizzato costantemente le reti trattate è sopravvissuto fino all'età adulta;questo è stato anche il caso solo dell'80% dei bambini che non hanno utilizzato le zanzariere trattate nella fase iniziale (Tabella 2 e Figura 2B). La prevalenza dei parassiti nel 2000 era fortemente correlata negativamente con le zanzariere trattate possedute da famiglie di bambini sotto i 5 anni (coefficiente di correlazione , ~ 0,63) e bambini di età pari o superiore a 5 anni (coefficiente di correlazione, ~ 0,51) (Fig. S5).).
Ogni aumento di 10 punti percentuali nell’uso precoce delle zanzariere trattate era associato a un rischio di morte inferiore del 10% (rapporto di rischio, 0,90; IC al 95%, da 0,86 a 0,93), a condizione che fossero presenti anche l’intero insieme di operatori sanitari e le covariate familiari. come effetti fissi del villaggio (Tabella 3). I bambini che hanno utilizzato reti trattate nelle visite precedenti avevano un rischio di morte inferiore del 43% rispetto ai bambini che hanno utilizzato reti trattate in meno della metà delle loro visite (rapporto di rischio, 0,57; IC 95%, da 0,45 a 0,72). Allo stesso modo, i bambini che dormivano sempre sotto le reti trattate avevano un rischio di morte inferiore del 46% rispetto ai bambini che non dormivano mai sotto le reti (rapporto di rischio, 0,54; IC al 95%, da 0,39 a 0,74). A livello di villaggio, un Un aumento di 10 punti percentuali della proprietà netta dei letti trattati è stato associato a un rischio di morte inferiore del 9% (rapporto di rischio: 0,91; IC al 95%, da 0,82 a 1,01).
È stato segnalato che l'uso di reti trattate durante almeno la metà delle visite nella prima infanzia era associato a un rapporto di rischio di 0,93 (IC al 95%, da 0,58 a 1,49) per la morte dai 5 anni all'età adulta (Tabella 3). periodo dal 1998 al 2003, quando abbiamo aggiustato per età, istruzione dei caregiver, reddito e ricchezza familiare, anno di nascita e villaggio di nascita (Tabella S3).
La Tabella S4 mostra i punteggi di propensione surrogati e le stime di corrispondenza esatta per le nostre due variabili di esposizione binarie, e i risultati sono quasi identici a quelli della Tabella 3. La Tabella S5 mostra differenze nella sopravvivenza stratificate in base al numero di visite precoci. Nonostante relativamente poche osservazioni per almeno quattro alle visite precoci, l'effetto protettivo stimato sembra essere maggiore nei bambini con più visite rispetto ai bambini con meno visite. La Tabella S6 mostra i risultati dell'analisi completa del caso;questi risultati sono quasi identici a quelli della nostra analisi principale, con una precisione leggermente maggiore per le stime a livello di villaggio.
Sebbene esista una forte evidenza che le reti trattate possano migliorare la sopravvivenza dei bambini sotto i 5 anni di età, gli studi sugli effetti a lungo termine rimangono scarsi, soprattutto nelle aree con tassi di trasmissione elevati.20 I nostri risultati suggeriscono che i bambini traggono benefici significativi a lungo termine dall’utilizzo reti trattate. Questi risultati sono robusti in ampie norme empiriche e suggeriscono che le preoccupazioni sull’aumento della mortalità nella tarda infanzia o nell’adolescenza, che potrebbe teoricamente essere dovuta a un ritardo nello sviluppo immunitario funzionale, sono infondate. Sebbene il nostro studio non abbia misurato direttamente la funzione immunitaria, può Si può sostenere che la sopravvivenza fino all’età adulta nelle aree endemiche per la malaria è essa stessa un riflesso dell’immunità funzionale.
I punti di forza del nostro studio includono la dimensione del campione, che comprendeva più di 6500 bambini;il tempo di follow-up, che era in media di 16 anni;il tasso inaspettatamente basso di perdite al follow-up (11%);e la coerenza dei risultati tra le analisi. L'alto tasso di follow-up può essere dovuto a una combinazione insolita di fattori, come l'uso diffuso di telefoni cellulari, la coesione della comunità rurale nell'area di studio e il profondo e positivo legame sociale legami sviluppati tra ricercatori e popolazione locale. Comunità tramite HDSS.
Esistono alcune limitazioni del nostro studio, inclusa la mancanza di follow-up individuale dal 2003 al 2019;nessuna informazione sui bambini morti prima della prima visita di studio, il che significa che i tassi di sopravvivenza della coorte non sono pienamente rappresentativi di tutte le nascite nello stesso periodo;e analisi osservazionale. Anche se il nostro modello contiene un gran numero di covariate, non può essere escluso un confondimento residuo. Date queste limitazioni, suggeriamo che siano necessarie ulteriori ricerche sull'impatto dell'uso continuato a lungo termine delle zanzariere e sull'importanza per la salute pubblica di zanzariere non trattate, soprattutto alla luce delle attuali preoccupazioni sulla resistenza agli insetticidi.
Questo studio sulla sopravvivenza a lungo termine relativo al controllo della malaria nella prima infanzia mostra che con una copertura comunitaria moderata, i benefici in termini di sopravvivenza delle zanzariere trattate con insetticidi sono sostanziali e persistono fino all’età adulta.
Raccolta dei dati durante il follow-up del 2019 da parte del Prof. Eckenstein-Geigy e sostegno dal 1997 al 2003 da parte della Direzione svizzera per lo sviluppo e la cooperazione e del Fondo nazionale svizzero per la ricerca scientifica.
Il modulo di divulgazione fornito dagli autori è disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org.
La dichiarazione sulla condivisione dei dati fornita dagli autori è disponibile con il testo completo di questo articolo su NEJM.org.
Dallo Swiss Tropical and Public Health Institute e dall'Università di Basilea, Basilea, Svizzera (GF, CL);Ifakara Health Institute, Dar es Salaam, Tanzania (SM, SA, RK, HM, FO);Columbia University, New York Mailman School of Public Health (SPK);e la London School of Hygiene and Tropical Medicine (JS).
Il Dr. Fink può essere contattato all'indirizzo [email protected] o presso l'Istituto Svizzero per la Salute Tropicale e Pubblica (Kreuzstrasse 2, 4123 Allschwil, Svizzera).
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